| 產(chǎn)品描述： | AT7519 是多種CDK抑制劑，作用于CDK1， 2， 4， 6和9時(shí)，IC50為10-210 nM，對(duì)CDK3作用效果稍弱，對(duì)CDK7幾乎沒有抑制活性。AT7519 也可抑制GSK3β的磷酸化。AT7519 可誘導(dǎo)凋亡。Phase 2 |
| 靶點(diǎn)： |
CDK9/CyclinT(Cell-free assay):<10 nM; CDK5/p35(Cell-free assay):13 nM; CDK2/CyclinA(Cell-free assay):47 nM; GSK-3β(Cell-free assay):89 nM; CDK4/CyclinD1(Cell-free assay):100 nM; CDK6/CyclinD3(Cell-free assay):170 nM; CDK1/CyclinB(Cell-free assay):210 nM; CDK3/CyclinE(Cell-free assay):360 nM;Apoptosis;GSK-3;CDK |
| 體外研究： |
AT7519是ATP競(jìng)爭(zhēng)性CDK 抑制劑，作用于CDK1 時(shí)Ki值為38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）沒有抑制活性。AT7519作用于多種人類腫瘤細(xì)胞系，顯示有效的抗增殖活性，IC50值從作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，與抑制CDK1和 CDK2一致。AT7519作用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系48小時(shí)，誘導(dǎo)劑量依賴性毒性IC50值從 0.5到2 μM，最敏感細(xì)胞系為MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗細(xì)胞為MM.1R (>2 μM), 但是作用于外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMNC)不會(huì)誘導(dǎo)毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖優(yōu)勢(shì)，且保護(hù)骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSCs)。AT7519 誘導(dǎo)RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位點(diǎn)快速去磷酸化, 且作用于MM 細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生毒性而抑制部分轉(zhuǎn)錄 。AT7519通過(guò)下調(diào)GSK-3β磷酸化而誘導(dǎo) GSK-3β激活，也因?yàn)?AT7519誘導(dǎo)凋亡，但是不抑制轉(zhuǎn)錄 |
| 體內(nèi)研究： |
AT7519 按9.1 mg/kg劑量作用于 HCT116 和HT29 結(jié)腸癌移植瘤模型，每天兩次，引起早期和晚期腫瘤衰退。AT7519按 15 mg/kg 劑量作用于攜帶人類MM移植瘤的小鼠模型，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這和提高的caspase 3激活相關(guān) |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: MM.1S, MM.1R, RPMI8226, U266, RPMI8266, RPMI-Dox40, OPM1 細(xì)胞,原代 MM細(xì)胞和 PBMNCs Concentrations: 溶于DMSO，濃度為 10 mM, 終濃度為 0.25-4 μM Incubation Time: 24或48小時(shí) Method: 37oC下不同濃度AT7519處理細(xì)胞24或48小時(shí)。通過(guò)測(cè)量MTT染料吸光度而測(cè)定細(xì)胞活性。通過(guò)測(cè)定攝入的3H胸腺嘧啶(3H-TdR)而測(cè)定DNA合成。使用Annexin V/PI染色測(cè)評(píng)凋亡。細(xì)胞是凋亡百分?jǐn)?shù)是早期凋亡數(shù)(Annexin V-陽(yáng)性細(xì)胞 )和晚期凋亡數(shù) (Annexin V-陽(yáng)性和PI-陽(yáng)性細(xì)胞)總和 |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: 皮下注射MM.1S細(xì)胞的雄性SCID小鼠 Dosages: 15 mg/kg/day Administration: 腹腔注射 |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Squires MS, et al. Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines. Mol Cancer Ther, 2009, 8(2), 324-332. 2. Santo L, et al. AT7519, A novel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor, induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase II inhibition. Oncogene, 2010, 29(16), 2325-2336. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.616 ml |
13.081 ml |
26.162 ml |
| 5 mM |
0.523 ml |
2.616 ml |
5.232 ml |
| 10 mM |
0.262 ml |
1.308 ml |
2.616 ml |
| 50 mM |
0.052 ml |
0.262 ml |
0.523 ml |
|
| 注意： |
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