| 產(chǎn)品描述： | Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一種有效的，I型PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/β/δ/γ，無細胞試驗中IC50分別為5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制劑，無細胞試驗中Ki為17 nM，比作用于其他PIKK家族激酶選擇性高。Apitolisib 在胰腺癌細胞中可同時激活自噬與凋亡。Phase 2 |
| 靶點： |
p110α(Cell-free assay):5 nM; p110δ(Cell-free assay):7 nM; p110γ(Cell-free assay):14 nM; mTOR(Cell-free assay):17 nM(Ki app); p110β(Cell-free assay):27 nM;Apoptosis;PI3K;mTOR |
| 體外研究： |
GDC-0980對I類PI3K和mTOR激酶比對其他大多數(shù)激酶表現(xiàn)出有效的選擇性抑制作用，對mTOR的Ki為17 nM，對PI3Kα，β，δ，和γ的IC50 分別為5 nM，27 nM，7 nM，和14 nM。在體外，GDC-0980顯著抑制PC3和MCF7細胞的細胞增殖，IC50分別為307 nM和255 nM。一項最近的研究表明，GDC-0980通過抑制細胞周期進程，并誘導(dǎo)細胞凋亡降低癌細胞活性，在前列腺癌(IC50 < 200 nM 50%，<500 nM 100%)，乳腺癌(IC50 <200 nM 37%，<500 nM 78%) 和NSCLC(IC50 <200 nM 29%，<500 nM 88%)中具有最大效能，在胰腺癌(IC50 <200 nM 13%，<500 nM 67%) 和黑色素瘤細胞系(IC50 <200 nM 0%，<500 nM 33%)中效能較低 |
| 體內(nèi)研究： |
在PC-3和MCF-7 neo/HER2異種移植模型中，GDC-0980在1 mg/kg劑量下，通過引起腫瘤生長延遲，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。此外，GDC-0980導(dǎo)致腫瘤郁積或退化，最大耐受劑量為7.5 mg/kg。在小鼠體內(nèi)，1 mg/kg GDC-0980靜脈內(nèi)給藥導(dǎo)致低清除率(Clp: 9.2 mL/min/kg，Vss: 1.7 L/kg)。同時，以5 mg/kg的80% PEG400溶液，或50 mg/kg在0.5%甲基纖維素/0.2% Tween-80中以晶體懸浮液口服給藥，具有良好的藥代動力學(xué)參數(shù) |
| 細胞實驗： |
Cell lines: PC3 和 MCF7.1 Concentrations: 0 到 10 μM Incubation Time: 72小時或 96小時 Method: 抗增殖細胞試驗使用PC3和MCF7.1人腫瘤細胞系進行。MCF7.1是體內(nèi)挑選的細胞系，最初衍生自親本人MCF7乳腺癌細胞系。細胞系在RPMI中于3°C，5% CO2中培養(yǎng)，并用10%胎牛血清，100 units/mL 青霉素，和100 μg/mL 鏈霉素，10 mM HEPES，和2 mM 谷氨酸鹽增補。MCF7.1細胞或PC3細胞分別以1000細胞/孔或3000細胞/孔接種在384孔板的培養(yǎng)基中，培養(yǎng)過夜，再加入GDC-0980，使終DMSO濃度為0.5% v/v。MCF7.1細胞和PC3細胞分別培養(yǎng)3天和4天，然后加入CellTiter-Glo試劑，并使用Analyst酶標儀讀取熒光。對于抗增殖試驗，細胞生長抑制劑，比如aphidicolin，和細胞毒素劑，比如staurosporine，作為對照。劑量反應(yīng)曲線擬合為4參數(shù)方程，相對的IC50s使用Assay Explorer軟件計算 |
| 動物實驗： |
Animal Models: PC3 和 MCF7.1 細胞皮下注射到無胸腺 nu/nu(裸)小鼠的右右前肢 Dosages: ≤7.5 mg/kg Administration: 口服給藥 |
| 參考文獻： |
1. Sutherlin DP, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54(21), 7579-7587. 2. Wallin JJ, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2426-2436. 3. Makhov PB, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. 2012. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0907. |
| 溶解性： |
soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.006 ml |
10.028 ml |
20.056 ml |
| 5 mM |
0.401 ml |
2.006 ml |
4.011 ml |
| 10 mM |
0.201 ml |
1.003 ml |
2.006 ml |
| 50 mM |
0.04 ml |
0.201 ml |
0.401 ml |
|
| 注意： |
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