| 產(chǎn)品描述： | Vactosertib (TEW-7197, EW-7197)是一種高效的，選擇性的，口服生物有效的TGF-β receptor ALK4/ALK5抑制劑，IC50分別為13 nM 和 11 nM。Phase 1 |
| 靶點(diǎn)： |
ALK5(Cell-free assay):11 nM; ALK4(Cell-free assay):13 nM;ALK;TGF-beta/Smad |
| 體外研究： |
在HaCaT (3TP-luc) 和 4T1 (3TP-luc)穩(wěn)定的細(xì)胞中，12b有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)的熒光素酶報告基因活性，IC50 分別為16.5 和12.1 nM。在TGFβ處理的乳腺癌細(xì)胞中，EW-7197抑制TGFβ誘導(dǎo)的Smad2 或Smad3磷酸化和上皮細(xì)胞到間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(EMT)。此外，EW-7197也會廢除乳腺細(xì)胞中TGFβ1誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲 |
| 體內(nèi)研究： |
在大鼠體內(nèi)，EW-7197具有51%的口服生物利用度，具有高全身接觸劑量(AUC) 1426 ng × h/mL，最高血漿濃度(Cmax)為1620 ng/mL。EW-7197也對心血管系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，和呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)出低毒性。在小鼠B16黑色素瘤模型中，EW-7197 (每天2.5 mg/kg，p.o.) 增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)應(yīng)答而抑制黑色素瘤生長。EW-7197增強(qiáng)4T1原位移植小鼠體內(nèi)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，并增加4T1-Luc和4T1乳腺腫瘤小鼠的生存時間 |
| 細(xì)胞實驗： |
Cell lines: 4T1 和 MCF10A 細(xì)胞 Concentrations: ~5 μM Incubation Time: 72小時 Method: 將細(xì)胞接種于96孔板，用指定濃度的EW-7197在0.2% HI-FBS培養(yǎng)基中處理72小時。用10%TCA在培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，將細(xì)胞干燥。然后，細(xì)胞用0.4% SRB (Sulforhodamine B)在1%乙酸中培養(yǎng)30分鐘。用1%冰乙酸洗滌后，結(jié)合色素在10 mM Tris 緩沖液(pH 10.5)中釋放30分鐘。吸光度在570 nm下測定 |
| 動物實驗： |
Animal Models: 小鼠 B16 黑色素瘤模型 Dosages: 每天2.5 mg/kg Administration: p.o. |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Jin CH, et al. Discovery of N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-2-fluoroaniline (EW-7197): a highly potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of TGF-β type I receptor kinase as cancer immunotherapeutic/antifibrotic agent. J Med Chem. 2014, 57(10), 4213-4238. 2. Yoon JH, et al. Activin receptor-like kinase5 inhibition suppresses mouse melanoma by ubiquitin degradation of Smad4, thereby derepressing eomesodermin in cytotoxic T lymphocytes. EMBO Mol Med. 2013, 5(11), 1720-1739. 3. Son JY, et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014, 13(7), 1704-1716. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.504 ml |
12.518 ml |
25.036 ml |
| 5 mM |
0.501 ml |
2.504 ml |
5.007 ml |
| 10 mM |
0.25 ml |
1.252 ml |
2.504 ml |
| 50 mM |
0.05 ml |
0.25 ml |
0.501 ml |
|
| 注意： |
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